XV. Медицинская микробиология

В середине XIX в.- после того, как выяснилось, что микроорганизмы играют роль возбудителей заболеваний,- в микробиологии царил полный хаос. Отсутствовали конкретные данные о различных болезнях. Результаты экспериментов были противоречивы: одни болезни, казалось, вызываются сразу несколькими микроорганизмами, в других случаях, наоборот, обнаруживалось, что один микроб служит причиной различных заболеваний. Наконец, возникла теория, которая утверждала, что все бактерии являются возбудителями болезней. Среди широкой публики распространялись невероятнейшие слухи, которые порождали панический страх в отношении животных и любых других возможных источников заразы. Такое положение продолжалось до 70-х годов, когда немецкий микробиолог Роберт Кох разработал первые эффективные методы изучения микроорганизмов.

Важнейшим его достижением явилось создание питательных сред, в которых можно было выращивать микроорганизмы. Прежде всего он испробовал жидкость глаза убойного скота, потом крахмал, затем желатин и наконец агар-агар - особое вещество, представляющее собой смесь двух кислых полисахаридов, содержащихся в клеточных стенках красных водорослей; оно растворяется в горячей воде, а при охлаждении образует плотный студень, превращая тем самым в желе питательные растворы различного состава. Разработка методов выращивания микроорганизмов имела для бактериологии огромное значение, оказавшись в каком-то смысле важнее микроскопа. Ведь микробы представляют собой всего лишь какие-то палочки, точки, запятые, и вообще их внешний вид мало что дает с точки зрения классификации. Вместе с тем на геле из агар-агара любой микроорганизм образует колонию довольно больших размеров и характерной формы. Это позволяет невооруженным глазом определять различные виды микробов и даже их количество в пробе.

Располагая столь эффективными методами исследования, Кох смог сформулировать основные принципы медицинской микробиологии, показав, как установить связь между определенным микроорганизмом и данным заболеванием:

1. Искать микроорганизмы в случаях любых болезней.
2. Их число и распределение должно объяснять клиническую картину заболевания.
3. Каждая инфекция непременно имеет своего возбудителя, который необходимо подробно охарактеризовать морфологически.

Эта знаменитая триада Коха легла в основу развития бактериологии. Кох показал важность этих принципов, выделяя микроорганизмы у больных людей и животных, выращивая их в питательных средах, идентифицируя микробы и выясняя в опытах на лабораторных животных, какой из микроорганизмов является возбудителем той или иной болезни. Кульминационным моментом экспериментов Коха было открытие возбудителя туберкулеза (палочка Коха), о чем он и сообщил 24 мая 1882 г. на заседании Общества физиологов в Берлине.

В коротком докладе, отпечатанном всего на двух страницах, Кох описывал туберкулезные палочки, методы их окрашивания, наблюдения за ними в зараженных тканях с помощью микроскопа и выращивания микробов. Выводы его были простыми и ясными. Итак, возбудитель туберкулеза был теперь известен. Для медицины XIX в. это было сенсацией первой величины. Кох стал знаменитостью.

Еще в момент организации Нобелевского комитета при Каролинском институте имя Коха не раз упоминалось в списках кандидатов на премию, но это предложение обычно отклонялось под тем предлогом, что его открытие было сделано более двух десятилетий назад. Лишь в 1905 г. эксперты пришли к соглашению. Роберт Кох был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине за исследования и открытия, связанные с возбудителями туберкулеза.

Знаменитая теория Луи Пастера о невозможности самозарождения указала на роль микроорганизмов в процессах брожения и гниения, подтолкнув многих ученых на поиски возбудителей различных болезней, жертвами которых становились миллионы людей. Одним из таких серьезных заболеваний во второй половине XIX в. была малярия. Эта болезнь сопутствует человеку с древних времен. Ее название в переводе с итальянского означает "плохой воздух": люди считали, что причиной болезни являются зловонные испарения болот. В 1879 г. молодой французский военный врач, направленный в Алжир, занялся другими исследованиями, которые в конечном счете показали, что существует группа болезнетворных микроорганизмов, отличных от бактерий, к которой относится и возбудитель малярии.

Шарль Луи Альфонс Лаверан пытался выяснить, каким образом в кровь больных малярией попадают частицы черного пигмента. Проявив большое терпение и наблюдательность при работе с микроскопом, он наконец обнаружил, что в красных клетках крови больных малярией имеется какой-то паразит. Лаверан провел обширные исследования воды, почвы и воздуха в Алжире и Южной Италии, однако так и не нашел возбудителя болезни. Он не смог культивировать его и в питательной среде, как того требовали постулаты Коха. Высказывалось предположение, что малярия переносится кровососущими насекомыми, например комарами, но пока это оставалось всего лишь гипотезой. Именно в этот решающий момент в судьбе военного врача Лаверана произошли перемены, которые вынудили его отказаться от дальнейших поисков возбудителя малярии. Добившись продвижения по службе, он покинул Алжир и стал профессором гигиены в военном госпитале в Валь дё Грасе, где (к сожалению!) не было малярийных комаров. Лаверан продолжал плодотворно работать в других областях протистологии, основы которой он заложил, а малярией занялись другие ученые. Итальянский гистолог Камилло Гольджи исследовал течение болезни, установив, что лихорадка периодически повторялась (через 48 или 72 ч), разрушая красные кровяные тельца. Проблема распространения малярии была, однако, решена английским микробиологом Рональдом Россом, также военным врачом, родившимся, жившим и работавшим в Индии.

В конце прошлого века в этой огромной стране от малярии умирали миллионы людей. Даже в такой стране цивилизованной Европы, как Италия, жертвы этой болезни исчислялись тысячами. Малярия гнала людей из районов с плодородными землями или ограничивала их деятельность в таких районах. Английский исследователь Патрик Мансон считал, что малярия разносится комарами, но, живя, как и Лаверан, в Северной Европе, он не имел возможности проводить практические исследования в обоснование своего предположения. Однако его идеи оказали большое влияние на студента-медика Рональда Росса, который после завершения учебы в Англии вернулся в Индию, намереваясь посвятить все свое свободное время исследованию малярии.

В конце XIX в. для военного врача было непозволительной роскошью вести научные исследования. В своих воспоминаниях Росс писал, как часто начальство перебрасывало его на новое место как раз в момент решающей фазы экспериментов. Однако, несмотря на все трудности, через два с половиной года исследований он наконец выяснил, как развиваются возбудители малярии, попадая из слюнных желез комара в кровь человека, оттуда в печень, затем в эритроциты и вновь к комару-кровопийце.

Представив полученные данные, Росс предложил также конкретные меры борьбы с малярией. В соответствии с его рекомендациями производилось осушение болот, заливка их нефтью для уничтожения личинок комара; предпринимались и другие меры подобного рода. Болезнь, хотя и медленно, начала отступать. Росс сделал свое открытие в 1897 г. и обрел всемирную известность. О всеобщем признании его заслуг говорит хотя бы тот факт, что он стал вторым лауреатом Нобелевской премии по физиологии и медицине. Каролинский институт удостоил его этого высокого отличия в 1902 г. за работы по изучению причин возникновения и закономерностей распространения малярии.

В тот период Лаверан, один из крупнейших авторитетов в протистологии, полностью отошел от своей деятельности офицера-медика и целиком посвятил себя научной работе в Пастеровском институте. Под влиянием его исследований немало молодых ученых занялись изучением простейших - паразитов, являющихся возбудителями ряда тропических болезней. Многие из этих ученых посылали свои материалы в Париж Лаверану, который успешно разгадывал циклы развития все новых возбудителей болезней. Ему не пришлось разгадать тайну малярии, но он компенсировал это успешным исследованием причин множества других заболеваний животных и человека. Наиболее известны его исследования трипаносом, среди которых находится и возбудитель смертельной сонной болезни. В 1907 г. Лаверан был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине, что является признанием его исследования роли простейших как возбудителей заболеваний. Он, в сущности, сыграл в протистологии такую же роль, как Кох и Пастер в медицинской бактериологии.

Среди молодых ученых, испытавших на себе благотворное влияние идей Лаверана, прежде всего следует назвать француза Шарля Николя, который многие годы был директором Пастеровского института в Тунисе, и американского микробиолога Макса Тейлера, родившегося в ЮАР. Первый исследовал возбудителей тифа, второй - желтой лихорадки.

Работая в Тунисе, Шарль Николь вскоре столкнулся с периодическими эпидемиями сыпного тифа. Ученый высокой квалификации, он поставил задачу - изучить эту проблему, следуя принципам медицинской микробиологии. Вскоре он установил, что больные являются источником инфекции до момента поступления в больницу, там же они становятся безопасны. Николь понял, что болезнь распространяется переносчиками, с которыми можно бороться мылом и водой. Эти простые гигиенические меры уничтожают, в частности, бельевую вошь, которая, как подозревалось, может быть переносчиком тифа.

Эта мысль высказывалась еще в 80-е годы XIX в., однако на нее не обращали особого внимания. В 1909 г, Николь поставил эксперименты, которые недвусмысленно подтвердили эту гипотезу. Вызвав тиф у шимпанзе - а затем и у макак - с помощью вшей-переносчиков, а также путем вливания крови больного, он показал, что инфекция передается здоровым животным через укус паразита. Вскоре после этого были приняты необходимые меры, и всего через два года Тунис был избавлен от болезни, которая с незапамятных времен уничтожала его жителей. Борьба против сыпного тифа была сведена, таким образом, к борьбе со вшами. В Европе это приветствовали как большой успех, но никто не предполагал, что открытие Николя может иметь какое-то значение для "цивилизованного мира",- считалось, что опасность тифа ограничивается пределами Туниса и ряда других подобных районов.

Однако спустя всего лишь несколько лет от этого мнения пришлось отказаться. Первая мировая война принесла в Европу хаос и разрушение. Сыпной тиф выполз из глухих уголков, где таился десятилетиями. Эпидемия приняла устрашающие масштабы. Только энергичное вмешательство врачей позволило ограничить распространение болезни. В странах, где этого не удалось сделать, последствия были катастрофичными. Так, в 1915 г. в Сербии тиф унес пять процентов населения. Потери от тифа могли бы значительно превысить гибель в военных действиях (как это и случалось в прошлые века), если бы врачи не предпринимали активных гигиенических мер. Таким образом, открытие Ш. Николя спасло жизнь миллионам людей, и в знак признания его заслуг он был удостоен в 1928 г. Нобелевской премии по физиологии и медицине.

Европе суждено было пережить еще одну грандиозную эпидемию тифа - на этот раз во время второй мировой войны. Но теперь врачи располагали более действенными методами борьбы с ним. В 1943 г. в Неаполе был испробован сильнодействующий препарат ДДТ, который, уничтожая вшей в исключительно короткий срок, остановил зарождавшуюся эпидемию. Создатель препарата швейцарский ученый Пауль Мюллер стал в 1948 г. лауреатом Нобелевской премии по физиологии и медицине. Впоследствии обнаружилось, что препарат Мюллера служит очень эффективным средством борьбы с сельскохозяйственными вредителями^*.

^* (В настоящее время использование препарата ДДТ повсеместно запрещено, так как оказалось, что этот ядохимикат обладает способностью накапливаться в природе, вызывая нежелательные последствия.- Прим. ред.)

В 1881 г. кубинский врач Карлос Хуан Финлей (Финлей-и-Баррес) опубликовал свои работы по изучению комаров как переносчиков желтой лихорадки. Поскольку Куба была испанской колонией, то материалы попали в Королевскую академию в Мадрид, где им было выделено соответствующее место в архивах, и на этом вопрос закрылся. К сожалению, никто не обратил внимания на исследования Финлея. Желтая лихорадка продолжала уничтожать людей.

Во время испано-американской войны 1898 г. Кубу оккупировала армия США, и по указанию американских властей там была создана комиссия по борьбе с желтой лихорадкой во главе с военным врачом Уолтером Ридом. Начались широкомасштабные исследования с целью выявить возбудителя болезни, и наконец удалось доказать, что им является особый вид комаров. Все болота вокруг Гаваны были осушены, и вскоре желтая лихорадка исчезла. Казалось, что болезнь побеждена, однако очень скоро выяснилось, что еще рано торжествовать победу.

В 1911 г. группа врачей из Южной Америки сообщила о случаях желтой лихорадки глубоко в джунглях, где нет ни городов, ни больных людей, у которых комары могли бы высасывать зараженную кровь. Возникло подозрение, что, может быть, возбудитель желтой лихорадки обитает в организме обезьян, которые служат для него как бы резервуаром. Исследования были длительными и и трудными. Шесть ученых отдела здравоохранения Рокфеллеровского фонда погибли от желтой лихорадки, но з 1927 г. все же удалось добиться первых успехов. В экспериментальных условиях лихорадка джунглей была перенесена на обезьян, и, таким образом, было доказано, что упомянутое предположение правильно. Следующий шаг в борьбе с желтой лихорадкой сделал Макс Тейлер, работавший в Йельском университете.

В 1930 г. Тейлер сумел заразить желтой лихорадкой двух мышей. Они несравненно дешевле обезьян, и это позволило значительно ускорить исследования. В свое время еще комиссия Рида установила, что эта болезнь вызывается вирусом. Тейлер показал, что переболевшие мыши повторно не заражаются. Это оказалось удобным эпидемиологическим тестом для выявления связи между желтой лихорадкой и лихорадкой джунглей. В дальнейшем Тейлер сделал интересное открытие: возбудитель инфекции (он оказался вирусом), переносимый от одной мыши к другой, постепенно слабеет, пока наконец не перестает вызывать заболевание, сохраняя способность вырабатывать у организма иммунитет. После этого Тейлер получил мутант вируса - одну из его разновидностей, которая безопасна, но также вызывает иммунные реакции.

Работы Тейлера сделали возможной массовую вакцинацию людей в тропиках и позволили свести желтую лихорадку до масштабов незначительного заболевания. В 1951 г. М. Тейлер был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине за исследования, связанные с желтой лихорадкой, и разработку методов борьбы с ней.

Решающий шаг в борьбе с болезнетворными бактериями был сделан Робертом Кохом, который создал метод выращивания микробов в культурах. Это открыло широкую дорогу для исследований, и в конце концов через несколько десятилетий после его открытий были найдены способы борьбы с болезнетворными бактериями.

В вирусологии положение оказалось более сложным, так как вирусы не могут жить самостоятельно. Лишь в 40-е годы нашего века были созданы эффективные методы их размножения, что заложило основы молодой науки - вирусологии.

Начало этой науке было положено опытами Алексиса Карреля и Росса Гренвилла Гаррисона по культивированию клеток в питательной среде. Оба ученых быстро поняли, что тканевые культуры для вирусов являются такой же питательной средой, как агаровый гель с бульоном для бактерий. Первые успешные опыты по выращиванию вирусов были осуществлены в 1925 г. Вскоре указанный метод был использован для борьбы с опасными возбудителями болезней. В 1949 г. группа исследователей из Бостона опубликовала небольшую статью, в которой описывался метод культивирования вируса полиомиелита. Джон Эндерс из детской клиники в Бостоне вместе со своими сотрудниками Фредериком Роббинсом и Томасом Уэллером умело использовали тканевые культуры для выращивания этих вирусов. Это открыло новую эпоху в исследованиях вирусов.

Еще в 1936 г. Альберт Брюс Сабин и Петр Костюшко Олицкий пытались выращивать вирус полиомиелита, однако их опыты не принесли успеха. Утвердилось мнение, что после поражения вирусом нервной ткани его можно выращивать только на такой культуре, а нервные клетки очень трудно поддаются культивированию "ин витро".

Упомянутые исследователи из Бостона через 12 лет решили проверить эти данные, применяя значительно более совершенную методику. В их распоряжении были новые антибиотики, которые убивают бактерии, но сохраняют клетки ткани. В экспериментах были использованы культуры из эмбриональных клеток человека. К великой радости ученых, полиовирус размножался в самых различных тканях. Пораженные клетки были ясно различимы под микроскопом, и это дало возможность создать тесты, удобные для диагностики.

Открытие Эндерса, Роббинса и Уэллера произошло в момент, когда детский паралич (полиомиелит) стал серьезной проблемой, приобретя характер эпидемии. С помощью тканевых культур исследователи получили вакцины, позволившие осуществить эффективную профилактику заболевания. Исследование велось двумя методами: путем последовательного переноса вирусов из одной культуры в другую, что ослабляло их патогенность, либо поиском подходящего штамма, который иммунизировали, не вызывая болезни. В первом случае А. Сабином была получена вакцина, использовавшаяся в Советском Союзе, Хилари Копровским - в Польше и Геральдом Коксом - в Латинской Америке. Во втором случае Джонас Солк получил вакцину, которая нашла применение в США и странах Западной Европы.

После проведения массовой вакцинации детский паралич ушел в область воспоминаний. Но еще в 1954 г., когда развернулась борьба с полиомиелитом, Каролинский институт присудил Нобелевскую премию по физиологии и медицине Д. Эндерсу, Ф. Роббинсу и Т. Уэллеру за разработку методов культивирования вирусов полиомиелита.

Серьезную проблему для современной медицины представляет вирусный гепатит. Это заболевание иногда начинается после переливания крови. Долгое время ученые не могли установить, кто из доноров является носителем потенциальной опасности. Лишь в 1963 г. Барух Бламберг получил результаты, которые пролили свет на данный вопрос. Специалист по медицинской генетике, Бламберг изучал полиморфизм белков в сыворотке крови человека. В 1963 г. он обнаружил необычный белок в крови больных гемофилией, которым многократно делали переливание крови. Этот белок иммунно связывался только с белками из крови австралийских аборигенов, и поэтому ученый назвал его австралийским антигеном.

В ходе дальнейших исследований Бламберг доказал, что этот антиген обнаруживается у большинства больных так называемым гепатитом В. Так была разработана первая иммунологическая схема вирусного гепатита, что стимулировало проведение широких исследований в этой области. Были разработаны методы лабораторного контроля доноров, что значительно уменьшило число случаев заболевания гепатитом после переливания крови. Создана была вакцина и для профилактики гепатита В. Ранее неуловимый вирус стал объектом исследования вирусологов, иммунологов и эпидемиологов, которые применяли для его изучения новые высокочувствительные, специфические методы.

Раскрыв тайну гепатита, ученые получили возможность начать атаку на гепатит А и гепатит С. Открытие профессора Пенсильванского университета Бар уха Бламберга явилось первым шагом в широкомасштабных исследованиях, позволивших спасти здоровье тысячам людей. В 1976 г. Бламберг был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине за исследования вирусного гепатита. Вместе с ним был награжден Даниел Карл-тон Гайдузек из Неврологического центра Национального института здравоохранения США, создавший теорию медленных вирусных инфекций человека.

В 1956 г. служащий австралийской администрации обнаружил странную болезнь среди членов племени форе, населяющего северо-восточное плато острова Новая Гвинея. Местные жители называли эту болезнь "куру" (что означает "смеющаяся смерть") из-за периодически наступающего у больных бесконтрольного смеха. За какой-нибудь год здоровые люди превращались в развалины и погибали. В том же году в этот район отправилась научная экспедиция с целью раскрыть тайну болезни, несущей смерть. Ее руководителем был Д. К. Гайдузек, работавший тогда в Институте медицинских исследований в Мельбурне,- официально врач, а в действительности этнограф, вирусолог, эпидемиолог, антрополог - словом, человек энциклопедических знаний и интересов.

Ученые быстро установили, что болезнь встречается только среди взрослых и отсутствует у детей из этого племени, которые жили далеко, в школе-интернате. Значит, загадка скрывалась где-то в пределах тысячи квадратных километров территории, занимаемой племенем форе. Было тщательно исследовано свыше 400 факторов окружающей среды, но, к сожалению, безрезультатно. Параллельно этнографы изучали быт племени. Завоевав доверие местных жителей, они были посвящены в их самые тайные обычаи и ритуалы. Оказалось, например, что обряд погребения сопровождается съедением мозга умерших, в том числе и умерших от "смеющейся смерти". Это открытие давало уже проблеск надежды. Доктор Гайдузек тотчас же поставил опыты на лабораторных животных: экстракт мозговой ткани умерших от куру людей был введен шимпанзе. После длительного ожидания (в течение полутора лет) ученые обнаружили симптомы болезни.

"Смеющаяся смерть" оказалась "медленной вирусной инфекцией". Под этим названием объединен ряд заболеваний, описанных исландским микробиологом Б. Сигурдсоном в 1954 г., которые имеют исключительно длительный инкубационный период. После того как причина болезни была раскрыта, доктор Гайдузек сумел убедить людей племени форе отказаться от рокового ритуала. Таким образом, "смеющаяся смерть" канула в Лету.

Эти открытия дали мощный толчок изучению ряда других болезней хронического характера, наблюдаемых у животных и человека, относительно которых имеется подозрение, что они относятся к медленным вирусным инфекциям. В этой области работает много ученых, но Гайдузек является среди них бесспорным лидером. За большие заслуги в борьбе с заболеваниями такого рода Д. К. Гайдузек был удостоен в 1976 г. Нобелевской премии по физиологии и медицине, которую, как уже говорилось, он разделил с Б. С. Бламбергом.

С развитием цивилизации, повышением культурного уровня населения и открытием мощных лекарств инфекционные болезни одна за другой оказались побежденными. Тогда на передний план, согласно медицинской статистике, вышли заболевания, эффективные средства борьбы с которыми пока еще не найдены. Одно из таких заболеваний - рак.

Эта болезнь известна врачам очень давно. Еще в XIX в. были предприняты первые попытки объяснить, почему тот или иной орган тела неожиданно патологически трансформируется, "вступая в конфликт" с организмом, нарушая его функции и наконец уничтожая его. Рудольф Вирхов, создатель теории клеточной патологии, предположил, что нормальные клетки превращаются в раковые при продолжительном механическом, тепловом или химическом раздражении. Другие авторы считали, что раковые клетки - это клетки, вернувшиеся в эмбриональное состояние. В конце прошлого века, в период развития медицинской микробиологии, совершенно естественным был поиск микроба - возбудителя раковой болезни. Поиски оказались безрезультатными; тогда ученые решили, что, возможно, возбудителем рака является вирус. Действительно, в 1908 г. датские ученые В. Эллерман и О. Банг обнаружили у птиц вирус, вызывающий лимфоматоз. Два года спустя 30-летний американский исследователь Фрэнсис Пейтон Роус (Раус) из Рокфеллеровского института медицинских исследований в Нью-Йорке открыл вирус, вызывавший саркому у кур. Это уже опухоль, поражающая мышечную ткань, тогда как лейкемия (лимфоматоз) - болезнь крови. Но когда в 1911 г. Роус доложил о результатах своих исследований, его сообщение встретили с большим недоверием. Один маститый коллега даже пошутил, что если найден вирус этой саркомы, то, очевидно, это не рак, поскольку все знают, что причина рака неизвестна.

Причиной подобного недоверия и гипотетичности различных теорий рака является то обстоятельство, что до сих пор не удалось вызвать рак искусственным путем. Было установлено, что некоторые виды рака связаны с профессиональной деятельностью человека. Например, выяснилось, что трубочисты и рабочие химической промышленности заболевают раком чаще людей других профессий. В 1910 г. французские исследователи Клюне, Мири и Роло Лапуант действием рентгеновских лучей вызвали саркому у крыс; но тем не менее отсутствовала удобная экспериментальная методика, которая бы позволила искусственно вызывать болезнь. Так продолжалось до 1913 г., когда Йоханнес Фибигер, микробиолог и патологоанатом из Копенгагенского университета, сообщил, что разработал метод, позволяющий искусственно вызывать рак.

В 1907 г. в своей лаборатории в Копенгагене Фибигер обнаружил у подопытных крыс странные опухоли желудка. Исследуя строение неопластичной ткани, он заметил в центре каждой опухоли паразитического червя спироптеру. Последующие эксперименты Фибигер а показали, что заражение крыс паразитами обычно ведет к образованию опухолей при механическом и химическом раздражении. Возможность получения рака искусственным путем (метод Фибигер а сводился к скармливанию крысам тараканов, зараженных спироптерой) оказала огромное влияние на экспериментальную медицину. Ученые были воодушевлены, узнав, что их датский коллега наконец нашел возбудителя одного из видов раковых опухолей. Даже самые ярые критики Фибигер а вынуждены были признать его вклад в медицину того времени. Мнение научной общественности было учтено экспертами из Каролинского института, и в 1926 г. Й. Фибигер был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине, которую он получил в 1927 г.

Постепенно, однако, над этим крупным открытием стала нависать тень. Японский исследователь А. Фудзи-маки сумел вызвать ту же самую опухоль без паразитов. Он показал, что результаты Фибигер а скорее всего следует объяснить бедной витаминами диетой. Аналогичные результаты были получены и в других лабораториях, и сегодня считают, что воодушевление успехом Фибигера, как и само его награждение, по-видимому, были несколько поспешными, а его результаты - ошибочными. Остается, однако, бесспорным, что его работа стимулировала исследования в области экспериментального канцерогенеза. Всего лишь через два года после опытов Фибигера два исследователя сделали сообщение о канцерогенном действии дегтя. Вскоре после этого стали открывать все новые и новые вещества, вызывающие рост опухолей. Сейчас этот печальный список уже довольно велик, но он дает возможность осуществлять контроль пищевых продуктов и следить за их чистотой. Казалось, верх одержала химическая теория рака. Однако вирусная теория, находясь в тени, постепенно набирала силу.

В 1932 г. Ричард Шоуп из Рокфеллеровского института медицинских исследований в Нью-Йорке попросил своего коллегу Ф. П. Роуса помочь ему разобраться в вопросе, касающемся одной из доброкачественных опухолей (папиломы) у диких зайцев. Она могла вызываться бесклеточным экстрактом, в котором предполагалось наличие вируса. Исследовав проблему, Роус показал, что эти опухоли ограничены в росте, регрессируют и самопроизвольно исчезают через определенное время. При соответствующих условиях, однако, они могут превратиться в злокачественные. Особенно отчетливо это наблюдалось при добавлении в пищу небольшой дозы канцерогенных веществ.

Так Роус пришел к представлению о "прогрессии опухолей". Согласно Роусу, раковые клетки могут пребывать в состоянии "спячки", пока какой-нибудь химический агент (вирус или иной раздражитель) не "разбудит" агрессивность этих дремлющих клеток. Его теория была встречена с большим скептицизмом. Среди ученых глубоко укоренилось мнение, что инфекция не может быть причиной рака. Все вирусные опухоли рассматривались как странные исключения, а "саркома Рауса" - просто как болезнь кур, не имеющая никакого отношения к людям. Тем не менее вирусная теория сделала еще шаг вперед.

Главное препятствие на пути признания этой теории состояло в том, что не был известен ни соответствующий вирус, ни его взаимодействие с клеткой. Ученые знали, что вирус - это внеклеточный паразит, который приводит к гибели клетки, и не могли представить, каким образом вирус мог бы вызывать трансформацию клетки. Положение радикально изменилось в 50-е годы, с появлением молекулярной генетики. Подробные исследования вирусов показали, что они обычно приводят к уничтожению клетки, в которую они проникают. Бывает, что они включаются в генетический аппарат клетки, в результате чего нормальная клетка перерождается в раковую. Исследования на молекулярном уровне подтвердили правоту Роуса и других ученых, которые еще в начале века отстаивали вирусную теорию рака. Волна энтузиазма подняла престарелого ученого на вершину славы, и в 1966 г. (через 55 лет после своего открытия) Фрэнсис Роус был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытие опухолеродных вирусов.

Методы лечения

Одна из важных проблем хирургии в начале нашего столетия была связана с поисками методов сшивания кровеносных сосудов. Использовались различные способы; например, сосуды скреплялись с помощью трубок из кости, абсорбирующей металл, серебро или золото. Эти сложные и неэффективные методы полностью вышли из употребления после того, как французский хирург Алексис Каррель нашел способ сшивания артерий и вен "конец в конец", предложив для этой цели несколько видоизменить острие иглы. После натяжения нити концы кровеносных сосудов изгибаются таким образом, что соприкасаются только внутренними стенками. Это позволяло избежать опасности возникновения тромбов.

Открытие Карреля дало хирургам возможность проводить сложные операции. Дальнейшие работы Карреля посвящены трансплантации. Пересадка органов - давняя мечта человечества. Каррель произвел на животных множество операций по пересадке органов, показав, что хирургия в принципе уже созрела для такого рода операций. Медицинская наука в целом, однако, еще не была готова. Организм неизбежно отторгал пересаженные органы, а ученые того времени не имели ни малейшего понятия о тканевой несовместимости. Казалось, что пересадка органов может успешно осуществляться только между однояйцевыми близнецами. Обладая интуицией крупного ученого, Каррель уже тогда поставил вопрос о специальном подборе доноров, предвосхитив тем самым современные представления о тканево-групповой совместимости организмов.

Эта проблема не решена и поныне. Трансплантация до сих пор остается лишь крайней мерой в тех случаях, когда нет иного выбора. Так что медицинской науке еще предстоит искать пути решения вопроса о замене органов - возможно, путем использования механизмов регенерации или "выращивания" в пробирке запасных частей для организма. Однако мы несколько отвлеклись от работ Карреля, который благодаря ловкости рук и острому уму остался в истории медицины прежде всего как великий хирург. В начале века его деятельность дала мощный толчок развитию хирургии, и в 1912 г. за создание методов сшивания кровеносных сосудов и работы по трансплантации органов А. Каррель был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине.

Родившись в туманном Торсхавне на Фарерских островах, Нильс Рюберг Финзен (Финсен), еще будучи студентом-медиком в Копенгагене, посвятил себя фототерапии (светолечению) - изучению благотворного действия на человеческий организм ультрафиолетового излучения. Ознакомившись с имеющимися в этой области результатами, Финзен организовал в 1893 г. лечение больных оспой в комнатах с красным светом; это позволяло предотвратить образование шрамов на коже. Затем Финзен занялся одним из самых тяжелых заболеваний, причинявшим страдания миллионам людей. Речь идет о туберкулезе кожи, при котором, в частности, на коже лица, образуются язвы. Ранее некоторые врачи уже предпринимали попытки лечить туберкулез кожи концентрированным солнечным светом. При таком лечении больная ткань выжигалась, и это приводило к образованию шрамов. Финзен решил применить ультрафиолетовые лучи, которые, как было известно, оказывают бактерицидное действие. В естественных условиях больные подвергались воздействию солнечного света; при лечении в помещении для этого использовалась электрическая дуга. В этом случае ожогов не происходило, а туберкулезные бациллы погибали под действием ультрафиолетового излучения.

Результаты были поистине замечательные. Люди с очень тяжелой формой болезни полностью выздоравливали. Новость об успехах доктора Финзена облетела мир; тысячи отчаявшихся больных устремились к врачу с надеждой на излечение. Эти впечатляющие результаты полностью соответствовали духу завещания А. Нобеля, и поэтому уже в 1903 г. Н. Финзен был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине.

С древних времен известна поговорка "клин клином вышибают". Еще Гиппократ знал, что душевнобольные, переболев лихорадкой, могут вылечиться или по крайней мере значительно улучшить свое состояние. Вообще говоря, клиницисты уже давно замечали это, но лишь в конце прошлого века появился врач, решивший построить на этом терапию психических заболеваний. В 1887 г. Юлиус Вагнер-Яурегг из психиатрической клиники Венского университета опубликовал полученные им результаты лечения психических больных путем заражения их инфекционными заболеваниями. Он имел, в частности, в виду малярию, от которой сравнительно легко можно было потом избавиться с помощью хинина. Но решение заразить душевнобольного опасной инфекционной болезнью в общем-то ставит серьезные проблемы из области медицинской этики, и австрийский врач в конце концов бросил заниматься подобными экспериментами. Однако в своей клинической практике в различных психиатрических лечебницах страны он по-прежнему сталкивался со случаями спонтанной ремиссии у душевнобольных, перенесших пневмонию, абсцесс или другие острые инфекционные заболевания. Особенно показательны были случаи с прогрессивным параличом, последствием тяжелых форм сифилиса. Медицина не располагала никакими средствами лечения этого паралича, и больные были обречены на пребывание в психиатрических клиниках до конца своих дней. Но в 1917 г. один из пациентов Вагнера-Яурегга заболел малярией, и лихорадочное состояние изменило исход болезни. Врач, наверное, воспринял это как перст судьбы, потому что вскоре начал эксперименты, целенаправленно заражая малярией больных прогрессивным параличом. Были достигнуты удивительные результаты. Если без такого лечения выживало не более одного процента больных, то после применения необычной терапии у 30-40 процентов больных наблюдалось полное выздоровление или значительное улучшение состояния здоровья. Люди, обреченные на смерть, возвращались к нормальной жизни.

Сегодня прогрессивный паралич, как и сам сифилис, лечатся с помощью сильных антибиотиков; но шесть десятилетий назад таких лекарств не существовало и метод Вагнера-Яурегга был единственным спасительным средством. Лично он за 10 лет вылечил тысячу больных. Через кабинеты его коллег из всех стран мира прошли еще много тысяч несчастных. Заслуги австрийского врача перед человечеством получили высокую оценку, и в 1927 г. он был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытие терапевтического значения заражения малярией для лечения прогрессивного паралича.

В 1920 г. Джордж Хойт Уипл из Калифорнийского университета занялся изучением влияния пищи на работу кроветворных органов. Логика его экспериментов была проста и ясна. Он делал солидное кровопускание подопытным собакам, после чего, назначив им соответствующую диету, следил за процессом восстановления крови. Кровяная жидкость очень быстро пополнялась за счет притока из тканей. Это, однако, вызывало разжижение крови, так как количество кровяных клеток в определенном объеме уменьшалось и практически приводило к возникновению искусственной анемии. Врачам было хорошо известно, что при потере крови и анемии необходимо усиленное питание. Оставалось, однако, неясным, какая из составных частей пищи в этом отношении наиболее действенна. Простые эксперименты Уипла позволили ответить на этот вопрос.

Одних из обескровленных собак кормили мясом, других - внутренностями, третьих - смешанной растительной пищей. Было установлено, что кровь быстрее всего восстанавливается при потреблении сырой печени, далее идут почки, мясо и некоторые растительные продукты, например абрикосы. Опыты Уипла, начатые в Калифорнийском университете в Сан-Франциско и продолженные в Рочестерском университете в Нью-Йорке, были хорошо спланированы, аккуратно проведены и вызвали интерес в медицинских кругах. Два врача из Гарвардского университета решили поставить подобные эксперименты на людях, причем не на добровольцах, в лабораторных условиях, а на больных, страдающих злокачественным малокровием в острейшей форме. При этом заболевании наблюдаются значительная потеря веса и изменение состава крови: количество красных кровяных телец уменьшается с 5 млн. до 1 млн. или даже до 600-700 тысяч в 1 мм³. За небольшим исключением, болезнь в течение нескольких месяцев приводила к смерти.

Джордж Ричарде Майнот и Уильям Парри Мёрфи воспользовались открытием Уипла, чтобы помочь своим пациентам. Их первая работа была опубликована в 1926 г. под названием "Лечение злокачественного малокровия специальной диетой". Пациентам давали печень, почки, мясо и овощи, т. е. продукты, наиболее эффективные в экспериментах с лабораторными животными. Впоследствии Майнот и Мёрфи остановились на сырой говяжьей печени, давая ее пациентам по нескольку сот граммов в день. Потребовались, однако, немалые усилия, чтобы убедить больных согласиться на такую непривлекательную диету. Нелегко было также и преодолеть скептицизм коллег, которые, занимаясь поисками возбудителя болезни, отказывались верить, что иногда достаточно было стабилизировать болезнь, не вылечивая ее окончательно. Как раз в 20-е годы в экстракте поджелудочной железы было обнаружено вещество, названное инсулином. Оно оказалось эффективным средством, с помощью которого удавалось поддерживать нормальное состояние больных диабетом, хотя и путем периодических инъекций. Под влиянием работ Майнота и Мёрфи постепенно возобладало мнение, что и в печени содержится какой-то активный агент, предотвращающий развитие злокачественного малокровия.

Исследования, начавшиеся с простых экспериментов Уипла и продолженные опытами Майнота и Мёрфи, привели к полной победе над злокачественным малокровием. "Печеночная терапия" и другие методы лечения, развившиеся на ее основе, позволили спасти десятки тысяч людей и вычеркнуть эту болезнь из числа потенциально опасных для человека. Это послужило достаточно веским основанием для Каролинского института, чтобы присудить в 1934 г. премию по физиологии и медицине Дж. Уиплу, Дж. Майноту и У. Мёрфи за открытие метода лечения злокачественного малокровия.

Исследования биохимиков показали, что активное вещество, содержащееся в печени, имеет сложный состав. Оно состоит из мукопротеина, выделяемого стенками желудка, и еще одного вещества, которое оказалось витамином В₁₂. В наши дни злокачественное малокровие и другие заболевания, связанные с нехваткой этого витамина, лечатся всего лишь одной инъекцией. В ряде случаев при анемии уместно использование и витамина В₉ - фолиевой кислоты. Она, как и витамин В₁₂, является кофактором ферментов, принимающих участие в гемопоезе.

XIX в. стал свидетелем зарождения и быстрого развития органической химии. К концу столетия было разработано огромное количество методов синтеза. Немецкий ученый Пауль Эрлих решил воспользоваться ими для получения новых лекарств. Это ознаменовало начало современного этапа химиотерапии, для которого характерно целенаправленное синтезирование лекарственных препаратов.

Эрлих мечтал о "магической пуле", которая поражала бы возбудителя болезни, не причиняя вреда организму. Талантливый руководитель, он объединил вокруг себя группу химиков, которые с завидным упорством занимались исследованием разнообразных химических веществ, пока наконец шестьсот шестое апробированное соединение не показало лечебного эффекта,- так было найдено средство против бледной спирохеты, возбудителя сифилиса. Препарат сальварсан ("спасительный мышьяк") помогал излечивать и некоторые другие инфекционные заболевания. Так в 1909 г. Эрлих обрел всемирную известность, и его пример вдохновил многих ученых на поиски и синтез новых лекарственных веществ.

Эрлих, один из пионеров иммунологии, за эти открытия был удостоен в 1908 г. Нобелевской премии по физиологии и медицине. В 1912 и 1913 гг. его кандидатуру вновь выдвигали на Нобелевскую премию, но пока Нобелевский комитет колебался и выжидал, создатель сальварсана умер (1915), и тем самым вопрос был снят.

После мышьяковых препаратов Эрлиха ученые занялись поиском других аналогичных соединений. Фирма "Байер" предложила лекарства атебрин и плазмохин, содержащие сурьму. Они оказывали лечебное действие против малярии и некоторых тропических болезней. Успешно были использованы в качестве лекарства против сифилиса и соединения висмута. В то время как средства лечения заболеваний, вызываемых простейшими, были найдены, перед бактериальными инфекциями врачи оставались бессильными. Так продолжалось до 1933 г., когда группа исследователей, работавшая под руководством Герхарда Домагка, сообщила об успешных испытаниях синтезированного красного пронтозила - первого антибактериального средства.

В лаборатории немецкого микробиолога и химика проводились систематические исследования по заражению лабораторных животных патогенными бактериями. После этого путем инъекции животным вводилось испытываемое вещество и велось тщательное наблюдение за дальнейшим развитием болезни. 20 декабря 1932 г. профессор Домагк ввел мышам гемолитические стрептококки в дозе, в 10 раз превышающей смертельную. Спустя полтора часа некоторым из зараженных животных сделали инъекцию пронтозила - соединения из группы сульфаниламидов. Через 4 дня инфекция полностью уничтожила животных контрольной группы, а мыши, которым был введен пронтозил, выздоровели. Уже в начале 1933 г. новое лекарство получили клиницисты, чтобы опробовать на практике. В мае того же года на научном конгрессе был сделан первый доклад о результатах проведенных испытаний. Постепенно в научных кругах узнали о появлении нового сильного средства против болезнетворных бактерий. Официальное сообщение Герхард Домагк сделал, однако, лишь в феврале 1935 г., когда уже были i известны все подробности о пронтозиле и его действии. Отныне новое лекарство стало производиться в промышленных масштабах и широко внедряться в практику.

Открытие Г. Домагка и сейчас, спустя десятилетия, оценивается как революция в медицине. Оно стимулировало дальнейшие исследования антибиотиков. Большой вклад немецкого ученого был бесспорен, и в 1939 г. про--' фессора Каролинского института приняли решение присудить ему Нобелевскую премию по физиологии и медицине за получение пронтозила, эффективного средства против бактериальных инфекций. Нацистские руководители Германии заставили профессора Домагка "отказаться" от премии, но после окончания второй мировой войны он, как и другие немецкие ученые - нобелевские лауреаты, смог получить медаль и диплом.

Успешное использование сульфаниламидов в борьбе против инфекции сыграло решающую роль в упрочении позиций химиотерапии. Многие ученые посвятили себя исследованию таинственных веществ, выделяемых микроорганизмами и способных подавлять развитие других микроорганизмов. В сущности, этот антагонизм ученые наблюдали еще в прошлом веке, но, поскольку было неизвестно, как его использовать на практике, интерес к этому явлению медленно угасал. Как заявил много лет спустя Александер Флеминг, хорошо известный факт об антагонизме бактерий скорее задержал, нежели стимулировал, исследование антимикробных субстанций.

Английский микробиолог и биохимик А. Флеминг приобрел известность в 1922 г. благодаря открытию фермента лизоцима. Этот фермент, содержащийся в слезной жидкости, слюне и некоторых тканях, вызывает лизис - разрушение микроорганизмов. К сожалению, такое его действие избирательно и проявляется только в особых условиях. В 1928 г., занимаясь исследованиями стафилококков, Флеминг случайно заметил, что бактериальные культуры заражены плесенью и в местах, куда про-I никла плесень, культуры стафилококка погибли. К тому времени ученый обладал уже достаточным опытом выделения биологически активных веществ. Его мысль также работала в соответствующем направлении. Как он сам говорил позднее, главная его задача в данном случае состояла в том, чтобы не пренебрегать фактом, который в общем-то можно было считать тривиальным, так как об антагонизме между микроорганизмами уже в какой-то степени было известно.

Флеминг стал культивировать эту зеленую плесень - пенициллиум и вскоре обнаружил, что в жидкую питательную среду проникает крайне сильнодействующее антибиотическое вещество, уничтожающее микробов даже при очень низкой его концентрации. В соответствии со сложившейся традицией Флеминг назвал его пенициллином - по наименованию выделяющего его организма. В 1929 г. Флеминг описал сильное антибиотическое действие пенициллина, после чего провел эксперименты по его практическому применению, используя активный раствор пенициллина для очистки ран. Пенициллин, которым пользовался ученый, был сильно загрязнен различными веществами, и поэтому его действие нельзя было оценить в полной мере. Тем не менее Флемингу удалось выяснить, какие группы бактерий он уничтожает, а также тот важный факт, что он не затрагивает белых кровяных телец, обладающих повышенной чувствительностью.

Через три года после открытия Флеминга группа английских биохимиков попыталась получить пенициллин в чистом виде. Попытка не удалась, так как оказалось, что антибиотик легко теряет свои свойства в процессе очистки. Какое-то время он оставался биохимической экзотикой, пока им не занялись всерьез Эрнст Борис Чейн и Хоуард Уолтер Флори из Оксфордского университета.

В 1938 г. эти двое ученых приступили к исследованиям антибактериальных веществ, образуемых микроорганизмами. Они уже работали с лизоцимом, и это привело их к сотрудничеству с Флемингом, от которого они и получили штаммы пенициллина. Исследователи поставили перед собой трудную задачу - выделить пенициллин в чистом виде. Чейн и Флори собрали группу талантливых сотрудников, увлеченно работающих в своей области, и скоро начали получать хорошие результаты. К 1940 г. была создана реальная возможность для использования пенициллина в качестве лекарства - разработана технология его очистки от веществ, дающих вредный побочный эффект. Это было время, когда все сильнее разгорался пожар второй мировой войны. Официальное сообщение об открытии пенициллина было сделано в августе 1941 г. После этого в США в исключительно короткие сроки были построены огромные предприятия по производству пенициллина для нужд армии. Немецкая и японская разведывательные службы приложили немало усилий, чтобы узнать тайну этого лекарства, о котором ходили легенды; однако до конца войны оно осталось достоянием только стран антигитлеровской коалиции.

Три исследователя, открывшие и выделившие пенициллин в чистом виде, обрели поистине всемирную известность. Флеминг и Флори были возведены в пэры, стали членами научных обществ и академий наук разных стран. Флеминг был выбран почетным вождем племени кайова в Северной Америке. Но самое большое научное признание пришло к ученым в 1945 г.: Каролинский институт присудил А. Флемингу, Э. Б. Чейну и Х. У. Флори Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытие пенициллина и исследование его терапевтических свойств.

В одном грамме почвы содержатся миллионы бактерий, плесеней и других микроорганизмов. Все они взаимодействуют между собой; каждый из этих Микроорганизмов выделяет какие-то вещества, которые либо стимулируют, либо подавляют его соседей. Очевидно, имеется возможность найти среди них соединения, оказывающие антибактериальное действие. Например, было известно, что туберкулезные палочки, попадая в почву, быстро погибают. В 1932 г. Американская ассоциация по борьбе с туберкулезом поручила профессору Зельману Абрахаму Ваксману, известному специалисту-микробиологу из сельскохозяйственного колледжа Рочестерского университета в Нью-Брансуике, провести исчерпывающие исследования в этой области.

Подтвердив результаты предшествующих наблюдений, Ваксман сделал вывод, что исчезновение туберкулезных бацилл обусловлено действием микробного антагонизма. Для практического удобства он ввел в употребление короткий термин - антибиотик. Согласно его определению, антибиотик - это вещество, производимое одним микробом для борьбы с другим.

Особенно увлекли Ваксмана грибки из группы актиномицетов; еще в 1915 г. он выделил из почвы один из видов актиномицетов - актиномицес гризеус. В 1943 г. это название изменили на стрептомицес, и в том же году был получен антибиотик стрептомицин. Небольшая плесень оказалась источником эффективного антибиотика, который, великолепно дополняя пенициллин, уничтожал те микробы, которые еще оставались неуязвимыми.

В январе 1944 г. Ваксман и его сотрудники опубликовали совместную работу, где описывалось новое лекарство. Вскоре после этого врачи из клиники Майо в Рочестере (шт. Нью-Йорк) провели клиническое опробование стрептомицина. Пациенты с неизлечимой формой туберкулеза обрели надежду на спасение. Впервые врачи получили средство для борьбы с "белой чумой". Это было крупным успехом, и в 1952 г. З. А. Ваксман был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытие стрептомицина - первого антибиотика, эффективного средства борьбы с туберкулезом.

В поисках методов лечения заболевания существует и другое направление, связанное с использованием естественных механизмов регуляции и защиты организма. Мы уже рассказывали о Вагнере-Яурегге, который излечивал одну болезнь, пробуждая защитные силы организма с помощью другой. Чарлз Брентон Хаггинс из Чикагского университета приобрел известность тем, что стал использовать механизм гормональной регуляции для лечения некоторых раковых заболеваний. Его объектом исследования была предстательная железа (простата). Развитие и функции этого органа мужской половой системы находятся под непосредственным воздействием половых гормонов. Хаггинс задался вопросом: а не продолжают ли и раковые клетки испытывать влияние гормонов и нельзя ли это использовать для регуляции и подавления роста опухоли? Опыты на собаках показали, что это возможно. Женские половые гормоны успешно подавляли рост клеток предстательной железы, в том числе и тех, которые претерпели злокачественное перерождение. Подобный эффект наблюдался и при устранении половых желез, так как при этом вырабатывалось меньше мужских половых гормонов, стимулирующих рост клеток простаты.

То обстоятельство, что злокачественные клетки предстательной железы сохраняли способность реагировать на гормоны, было сразу использовано для лечения больных. Взявшись за пациентов, от которых отказались даже хирурги, Хаггинс добился замечательных результатов. С помощью разработанного им метода гормонотерапии (применяя женские половые гормоны) он добился излечения рака предстательной железы. Это был совершенно новый способ лечения раковых заболеваний. Клетки опухоли подвергались воздействию специфических веществ, дарованных самой природой. Подобный метод, хотя и в ограниченной степени, был использован и для лечения рака молочной железы. Хаггинс не только достиг сенсационных результатов, но и внес ценный вклад в теорию терапии, подав идею использования для лечебных целей веществ, синтезируемых самим организмом. Впоследствии были созданы комплексные методы уничтожения раковых клеток. Например, гормон связывался химическим путем с молекулой ядовитого вещества, в результате чего яд не уничтожал клетки "без разбора", а попадал точно в цель - в клетку, которая реагировала на этот гормон. За открытия, связанные с гормональным лечением рака предстательной железы, Хаггинс вместе с Роусомбыл удостоен в 1966 г. Нобелевской премии по физиологии и медицине.